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6 Möglichkeiten, wie NGS bei der Vorbeugung und Heilung tödlicher Krankheiten helfen kann

Wie sporadisch sind die seltenen Krankheiten? Rund 30 Millionen Europäer, 25-50 Millionen Amerikaner und rund 8% der derzeitigen australischen Bevölkerung leiden an einer seltenen Krankheit. Nicht alle davon sind vererbbar, aber viele dieser seltenen Störungen und Krankheiten sind genetisch bedingt. Diese Krankheiten stellen Kliniker und andere Gesundheitsdienstleister vor große Herausforderungen. In den meisten Fällen sind diese Krankheiten nicht nur schwer zu diagnostizieren, sondern auch schwierig zu behandeln.

Das Aufkommen von Next-Generation-Sequencing (NGS) hat neue Möglichkeiten für die rechtzeitige Erkennung und Behandlung seltener Störungen und Krankheiten eröffnet. Die einfache Verfügbarkeit von Tools für Methoden wie die Einzelzell-RNA-Sequenzanalyse hat die Relevanz von Mosaik- und De-novo-Mutationen, SNPs und digener Vererbung unterstrichen. NGS hat die Kosten für die DNA-Sequenzierung gesenkt, wodurch es möglich ist, genetisch bedingte Krankheiten innerhalb kurzer Zeit mit geringem Budget nachzuweisen.

Der einfache Zugriff auf Datenanalyse- und Speicherplattformen ermöglicht es Forschern, ähnliche Datensätze von Patienten zu vergleichen.

Hier sind sechs Möglichkeiten, wie NGS zur Vorbeugung und Heilung tödlicher Krankheiten beigetragen hat:

ich. Fortschritte bei Diagnosetechnologien

Die genetische Analyse ist nicht mehr das letzte Stadium der diagnostischen Verfahren für Patienten mit seltenen Krankheiten. Die Weiterentwicklung der Sequenzierungstechnologie ermöglicht den Nachweis von Mutationen in einem einzelnen Gen oder in einem Satz von Genen. Beispielsweise kann man unter Verwendung einer Einzelzell-RNA-Sequenzanalyse den Unterschied zwischen der Genexpression zwischen gesunden und erkrankten Zellen an derselben Stelle bestimmen.

Fortschritte in der NGS-Technologie haben zu einem neuen Verfahren geführt – der umgekehrten Phänotypisierung. Die Verwendung von NGS und Segregationsanalyse zusammen kann pathogene Mutationen identifizieren, die Forscher unterschiedlichen Phänotypen zugeschrieben hatten. Eine weitere retrospektive Untersuchung des Patienten und seiner Familienangehörigen kann dazu führen, dass Forscher zuvor unbestimmte Merkmale finden, die durch die Mutation (en) beeinflusst werden.

ii. Schnelle Isolierung von krankheitsverursachenden Genen

Seit der Akzeptanz von NGS in der Hauptdiagnostik sind mehrere neuartige krankheitsverursachende Gene und Mutationen in den Fokus gerückt. In den letzten zehn Jahren hat sich die Gesamtentdeckung von Genen für seltene genetische Krankheiten aufgrund der Verwendung von NGS-Plattformen um mehr als das 2,4-fache erhöht.

Derzeit werden drei NGS-basierte Tests zur Erforschung seltener Krankheiten eingesetzt. Unter allen dreien ist das Whole Exome Sequencing (WES) am effektivsten bei der Identifizierung genetischer Aberrationen und / oder Mutationen, die für einen Nicht-Wildtyp-Phänotyp verantwortlich sind. WES- und Einzelzell-RNA-Sequenzanalyse wurden in jüngster Zeit erfolgreich eingesetzt, um die kausalen Faktoren von Stoffwechselstörungen, neurologischen Entwicklungsstörungen, Myopathien, Demyelinisierungsstörungen und Bewegungsstörungen bei Kindern und Erwachsenen zu identifizieren.

iii. Entwicklung und Anreicherung von Genpanels

Gen-Panels sind die kodierenden Regionen von krankheitsrelevanten Genen, auf die hochspezifische Sonden bei Sequenzierungsreaktionen abzielen. Die Verwendung der Einzelzell-RNA-Sequenzanalyse ermöglicht die vergleichende Analyse der Genexpression zwischen erkrankten und gesunden Zellen. Dies hilft bei der Bestimmung der Genfunktion und -regulation in beiden Zelltypen.

Gen-Panels sind leistungsfähiger als die auf Mikroarrays basierende CNV-Detektion. Interessanterweise haben bereits mehrere Studien auf der ganzen Welt Gen-Panels für die klinische Diagnose eingesetzt. Die Häufigkeit der korrekten Diagnosen ist jedoch sehr unterschiedlich.

Viele dieser Studien betreffen seltene Erkrankungen wie orodentale Erkrankungen, neuromuskuläre Erkrankungen, motorische Neuropathien, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), kardiovaskuläre Erkrankungen, geistige Behinderung, hämatologische Erkrankungen, Netzhauterkrankungen, zystische Nierenerkrankungen, juveniler Diabetes, Ichthyose, Aortopathien, Stoffwechselstörungen und Epilepsie. Die Verwendung einer Einzelzell-RNA-Sequenzanalyse zur Untersuchung der Heterogenität der Transkriptomexpression in einzelnen Zellen kann dazu beitragen, die Gruppe der für die Pathogenese verantwortlichen Gene anzureichern.

iv. Entdeckung des phänotypischen Spektrums von Genen

Die meisten Gene haben keine Eins-zu-Eins-Beziehung zu Phänotypen. Sie haben ein breites und vielfältiges phänotypisches Spektrum. Es widerspricht den anfänglichen Vorstellungen über Genfunktionen, aber in Wahrheit kann ein einzelnes Gen nicht nur verschiedene, sondern auch unterschiedliche Funktionen ausdrücken, abhängig von der Mutation, die es trägt.

Ein genauer Blick auf die OMIM-Datenbank (Online Mendelian Inheritance in Man) zeigt, dass eine einzelne Mutation an mehreren Krankheiten beteiligt sein kann. Viele von ihnen drücken auch unterschiedliche Arten der Vererbung aus. Es besteht die große Wahrscheinlichkeit, dass die Liste der Gene und ihrer Mutationen, die für seltene Krankheiten verantwortlich sind, weiter wächst, da die Forscherteams das phänotypische Spektrum der Gene durch den Einsatz von NGS weiter erforschen.

v. Erforschung der digenischen und polygenen Vererbung

Die Welt der digenischen und polygenen Vererbung war vor dem Aufkommen der New-Age-Technologie ein Rätsel. Mit NGS konnten Forscher das gesamte Spektrum der Varianten untersuchen, die an digenischen und polygenen Krankheiten beteiligt sind. Nach der Identifizierung der Krankheit, die Mutation (en) in den beteiligten Genen verursacht, kann eine weitere Analyse die Art der Regulation und Vererbung aufdecken.

Die meisten genetischen Daten sind bereits im Humangenomprojekt, im Krebsgenomatlas (TCGA) und im OMIM verfügbar. Eine der jüngsten Entdeckungen ist der Nachweis von heterozygoten Mutationen in der GUCY1A3 und CCT7 Gene. Hierbei handelt es sich um funktional verwandte Gene, die eine digenische Vererbung aufweisen wie die PINK1 und DJ-1 Gene, die an der Parkinson-Krankheit beteiligt sind.

vi. Verbesserung der Prognose und Behandlung von Krankheiten

NGS-Methoden wie die Einzelzell-RNA-Sequenzanalyse sparen Kosten und Zeit. NGS-Methoden können schwerwiegende und lebensbedrohliche Erkrankungen frühzeitig erkennen. Das schafft Raum für eine richtige Behandlung und verbessert die Überlebenschancen eines Patienten. NGS öffnet Türen für eine effektivere Behandlung mehrerer seltener Krankheiten.

NGS klärt die Ursache und den Behandlungsweg für seltene und chronische Krankheiten auf. Es werden mehrere Ziele für personalisierte Medikamente geschaffen. Da sich ein seltener Krankheitsverlauf mit einem anderen häufigen Krankheitsverlauf überschneidet, bleibt Raum für eine gezielte Behandlung.

Die laufenden Arbeiten an der Entwicklung von Gen-Panels ermöglichen es heute, bestimmte tödliche Krankheiten frühzeitig zu erkennen oder sogar zu verhindern. Durch die Früherkennung können sich die Patienten für bessere Behandlungsmöglichkeiten entscheiden. Kurz gesagt, die Einführung von NGS in die Welt der Diagnostik hat zur Untersuchung von De-novo-Mutationen bei seltenen Krankheiten, zum gleichzeitigen Auftreten multipler genetischer Krankheiten bei einem Patienten und zur digenischen Vererbung beigetragen.

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